SFB Transregio 221|Standortübergreifende Projektübersicht

Teilprojekt A01

 

Der Einfluss der gewebespezifischen Expression von HLA-DO auf die Entstehung von Immunantworten nach allogener Stammzelltransplantation.  

Standort: Erlangen  
Projektleiter: Priv.-Doz. Dr. med. Anita Kremer

Kurzbeschreibung des Teilprojekts A01

Das Potenzial von CD4+ T-Zellen, die gegen DM-sensitive Antigene gerichtet sind, einen selektiven GvL-Effekt ohne GvHD zu induzieren soll mittels muriner Transplantationsmodelle sowohl in Minor Antigen-Mismatch als auch MHC-Mismatch Konstellation getestet werden. Mit Hilfe von H2-O (murines HLA-DO) knock-out und transgenen Mäusen als Knochenmarks-Empfänger wird die Rolle der gewebe-spezifischen Expression von H2-O bei der Induktion von GvL-Effekt und GvHD untersucht. Zusätzlich soll die Regulation von HLA-DO in humanen Zellen analysiert werden und der Effekt potenzieller Regulatoren auf die Entstehung von GvL-Effekt und GvHD getestet werden.

Kontakt zur Projektleitung

Priv.-Doz. Dr. med. Anita Kremer

Universitätsklinikum Erlangen

Medizinische Klinik 5

Ulmenweg 18

91054 Erlangen

T: 09131 85-43183

anita.kremer(at)uk-erlangen.de

Teilprojekt A02

 

Wirksamkeit und Sicherheit von HLA-DPB1-spezifischen T-Zell-Rezeptoren als Mediatoren des Graft-versus-Leukemia-Effekts.

Standort: Regensburg
Projektleiter: Priv.-Doz. Dr. med. Simone Thomas, Prof. Dr. med. Wolfgang Herr

Kurzbeschreibung des Teilprojekts A02

HLA-DP wird bei der Spendersuche für die allogene HSZT nicht berücksichtigt, weshalb Mismatch-Konstellationen gegen dieses HLA-Klasse II-Molekül häufig auftreten und eine effektive graft-versus-leukemia (GvL) Reaktion im Patienten auslösen können. In diesem Projekt werden solche Mismatch-Konstellationen ausgenutzt indem gezielt allo-HLA-DPB1 spezifische T-Zell-Rezeptoren (TZR-DP) in Spender-T-Zellen exprimiert werden um den GvL-Effekt zu verstärken. Die Effektivität und Sicherheit dieser TZR-DP Gentherapie soll durch Verwendung von genetischen "ON-Switch" Technologien gewährleistet und in einem neu zu entwickelnden humanisierten Mausmodell getestet werden.

Kontakt zur Projektleitung

Priv.-Doz. Dr. med. Simone Thomas

Prof. Dr. med. Wolfgang Herr

Universitätsklinikum Regensburg

Universitätsklinikum Regensburg

Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III

Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III

Franz-Josef-Strauß-Allee 11

Franz-Josef-Strauß-Allee 11

93053 Regensburg

93053 Regensburg

T: 0941 944-5142

T: 0941 944-5501

simone.thomas(at)ukr.de

wolfgang.herr(at)ukr.de

 

Teilprojekt A03

 

CAR-modifizierte T-Zellen die den Graft-versus-Leukämie-Effekt der allogenen HSZT verstärken.

Standort: Würzburg
Projektleiter: Dr. med. Michael Hudecek, Prof. Dr. med. Hermann Einsele

Kurzbeschreibung des Teilprojekts A03

In diesem Teilprojekt werden wir T-Zellen mit Hilfe von chimären Antigen Rezeptoren (CARs) auf Tumorerkennung umprogrammieren, um den GvL-Effekt der HSZT zu verstärken. Zwei neue Zielantigene werden untersucht: FLT3 bei der akuten myeloischen Leukämie und SLAMF7 beim multiplen Myelom. Wir verfolgen hierbei neueste Strategien, um die Wirksamkeit (z.B. durch ‚Metabolic Arming‘) und Sicherheit (z.B. durch optimierte Suizidschalter) weiter zu erhöhen. Um die Induktion von GvHD zu verhindern, werden wir CMV-spezifische (endogener T-Zell-Rezeptor) CAR-T Zellen herstellen und im Tiermodell die Wirksamkeit gegen Tumorzellen und CMV in vivo überprüfen.

Kontakt zur Projektleitung

Dr. med. Michael Hudecek

Prof. Dr. med. Hermann Einsele

Universitätsklinikum Würzburg

Universitätsklinikum Würzburg

Medizinische Klinik und Poliklinik II

Medizinische Klinik und Poliklinik II

Oberdürrbacher Straße 6

Oberdürrbacher Straße 6

97080 Würzburg

97080 Würzburg

T: 0931 201-71091

T: 0931 201-40001

hudecek_m(at)ukw.de

einsele_h(at)ukw.de

 

Teilprojekt A04

 

Neue bi-molekulare T-Zell-aktivierende Antikörper für die personalisierte Transplantat-gegen-Leukämie Therapie.

Standort: Würzburg
Projektleiter: Dr. med. Thomas Bumm, Prof. Dr. med. Ralf Bargou

Kurzbeschreibung des Teilprojekts A04

Ziel des Projekts ist die präklinische Entwicklung neuartiger „Hemibody“ Antikörper, die Antigen-Kombinationen erkennen und damit hochpräzise Immuntherapien im Kontext der allogenen HSZT ermöglichen. In einem ersten Schritt werden die biochemischen Eigenschaften der neuartigen Konstrukte wie Stabilität, Löslichkeit und Herstellbarkeit optimiert. In einem zweiten Schritt werden die pharmakokinetischen Eigenschaften der neu generierten Hemibodies bestimmt und die besonderen Anforderungen an die differentielle Expression von zwei Antigen-Molekülen in humanisierten NSG-Transplantationsmodellen untersucht.

Kontakt zur Projektleitung

Dr. med. Thomas Bumm

Prof. Dr. med. Ralf Bargou

Universitätsklinkum Würzburg

Universitätsklinikum Würzburg

Medizinische Klinik und Poliklinik II

Medizinische Klinik und Poliklinik II

Versbacher Straße 5

Comprehensive Cancer Center Mainfranken

97078 Würzburg

Josef-Schneider-Straße 6

T: 0931 201-44402

97080 Würzburg

bumm_t(at)ukw.de

T: 0931 201-35156
 bargou_r(at)ukw.de

 

Teilprojekt A05

 

Blockade neuer Immun-Checkpoint-Moleküle im multiplen Myelom und akuter myeloischer Leukämie zur Verbesserung der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation.

Standort: Regensburg
Projektleiter: Prof. Dr. med. Philipp Beckhove

Kurzbeschreibung des Teilprojekts A05

Wir werden neue Immun-Checkpoint-Moleküle (ICM), die durch AML- und MM-Zellen sowie durch tumor-assoziierte Makrophagen exprimiert werden, mit einem genomweiten siRNA-basierten Screening-Ansatz identifizieren. Wir verwenden etablierte Zellkultursysteme, präklinische Mausmodelle, Genom- und Proteom-Analysen von menschlichen Proben, um einerseits die Bedeutung und Wirkungsweise von ausgewählten ICM bei der Modulation des GvL-Effekts aufzuklären und andererseits die Rolle von ICM, die auf Zielorganen von GvHD exprimiert werden, bei der Einschätzung des Risikos und des Schweregrads von GvHD nach Transplantation zu bestimmen.

Kontakt zur Projektleitung

Prof. Dr. med. Philipp Beckhove

Universitätsklinikum Regensburg

RCI Regensburger Centrum für Interventionelle Immunologie

Franz-Josef-Strauß-Allee 11

93053 Regensburg

T: 0941 944-5330

beckhove(at)rcii.de

 

Teilprojekt A06

 

Metabolischer Stress als Auslöser immunologischer Alterationen mit Einfluss auf den GVL-Effekt nach allogener Stammzelltransplantation.

Standort: Erlangen
Projektleiter: Prof. Dr. med. Dimitrios Mougiakakos, Prof. Dr. med. Andreas Mackensen

Kurzbeschreibung des Teilprojekts A06

Wir postulieren, dass oxidativer Stress die Immunantwort abschwächt und so Leukämierückfälle nach allogener HSZT begünstigt. In diesem Projekt wird die Bedeutung des Redox-Gleichgewichts nach Transplantation adressiert und untersucht, wie sich oxidativer Stress auf die Immunrekonstitution und Funktion auswirkt. Darüber hinaus werden wir Strategien zur Verbesserung der antioxidativen (und gleichzeitig funktionellen) Potenz von T-Zellen evaluieren. Ziel ist die Identifikation von Redox-Biomarkern als Surrogat der immunologischen Fitness und die Entwicklung einer rationalen Redox-Modulation zur Verbesserung des GVL-Effekts.

Kontakt zur Projektleitung

Prof. Dr. med. Dimitrios Mougiakakos

Prof. Dr. med. Andreas Mackensen

Universitätsklinikum Erlangen

Universitätsklinikum Erlangen

Medizinische Klinik 5

Medizinische Klinik 5

Ulmenweg 18

Ulmenweg 18

91054 Erlangen

91054 Erlangen

T: 09131 85-43172

T: 09131 85-35954

dimitrios.mougiakakos(at)uk-erlangen.de

andreas.mackensen(at)uk-erlangen.de