SFB Transregio 221|Standortübergreifende Projektübersicht

Teilprojekt B01

 

Selektive Inhibition des Transkriptionsfaktors NFAT bei der Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion.

Standort: Würzburg 
Projektleiter: Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Friederike Berberich-Siebelt

Kurzbeschreibung des Teilprojekts B01

Calcineurin-Inhibitoren blockieren eine NFAT-Aktivierung und schützen Patienten nach allogener HSZT vor der Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion. Andererseits verursachen sie schwere Nebenwirkungen und beeinträchtigen den wertvollen Transplantat-gegen-Leukämie-Effekt. Dagegen ist bei NFAT-Defizienz im Mausmodell der Transplantat-gegen-Leukämie-Effekt erhalten obwohl Mäuse weiterhin vor der Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion geschützt sind. Deshalb wollen wir neue NFAT-Inhibitoren in vitro sowie auf künstlicher humaner Haut und in Mausmodellen evaluieren und NFAT-Familienmitglieder über CRISPR/Cas9 vor einem Zelltransfer deletieren.

Kontakt zur Projektleitung

Priv.-Doz. Dr. rer. nat Friederike Berberich-Siebelt

Universität Würzburg

Institut für Pathologie

Josef-Schneider-Straße 2

97080 Würzburg

T: 0931 31-81208

path230(at)mail.uni-wuerzburg.de

Teilprojekt B02

 

TNFR2 und verwandte Moleküle als therapeutische Zielstrukturen zur GvHD-Behandlung ohne Beeinträchtigung der GvL-Aktivität.

Standort: Würzburg 
Projektleiter: Prof. Dr. rer. nat. Harald Wajant

Kurzbeschreibung des Teilprojekts B02

In Vorarbeiten zeigten wir, dass sowohl die Aktivierung des TNFR2 als auch die Blockade des Fn14-Moleküls durch unterschiedliche Wirkmechanismen die GvHD inhibiert ohne den GvL-Effekt zu beeinträchtigen. Nun soll geklärt werden, ob eine gleichzeitige Adressierung der beiden Rezeptoren einen additiven oder synergistischen therapeutischen Effekt hat. Um den TNFR2 auf Tregs zu adressieren, werden anti-human TNFR2 Antikörper mit Fcγ-Rezeptor unabhängiger agonistischer Aktivität sowie verschiedene IL-2R bindende TNFR2-Agonisten entwickelt. Diese neuen Reagenzien werden dann in vitro und in humanen TNFR2 knockin Mäusen in vivo evaluiert.

Kontakt zur Projektleitung

Prof. Dr. rer. nat. Harald Wajant

Universitätsklinikum Würzburg

Medizinische Klinik und Poliklinik II

Abteilung für Molekulare Innere Medizin

Röntgenring 11

97070 Würzburg

T: 0931 201-71000

harald.wajant@mail-uni-wuerzburg.de

Teilprojekt B03

 

Entwicklung, molekulare Eigenschaften und Effektormechanismen von CSF2+ Spender-T-Zellen bei der Graft-versus-Host-Erkrankung.

Standort: Erlangen 
Projektleiter: Prof. Dr. med. Kai Hildner

Kurzbeschreibung des Teilprojekts B03

CSF2+ T-Zellen wurden kürzlich als wichtige Vermittler der Gewebeentzündung bei Autoimmunprozessen beschrieben. Die Rolle innerhalb der GvHD Pathogenese wurde bisher noch nicht untersucht. Unsere Ergebnisse zeigen, dass CSF2+ Spender-T-Zellen zur Manifestation einer Darm-GvHD sehr wesentlich beitragen. Im Zentrum des Forschungsvorhabens stehen daher molekulare und funktionelle Analysen der die Entwicklung CSF2+ Spender-T-Zellen regulierenden, T-Zell-extrinsischen und -intrinsischen Signale. Zudem werden die Eigenschaften und Effektormechanismen von CSF2+ Spender-T-Zellen in der Immunpathogenese der GvHD identifiziert.

Kontakt zur Projektleitung

Prof. Dr. med. Kai Hildner

Universitätsklinikum Erlangen

Medizinische Klinik 1

Ulmenweg 18

91054 Erlangen

T: 09131 85-35000 o. 85-45173

kai.hildner(at)uk-erlangen.de

Teilprojekt B04

 

Hemmung der kanonischen Wnt Signalkaskade in der sklerodermieformen chronischen GvHD.

Standort: Erlangen 
Projektleiter: Prof. Dr. med. Jörg Distler, Prof. Dr. med. Bernd Spriewald

Kurzbeschreibung des Teilprojekts B04

Unseren Vorarbeiten zeigen, dass die kanonische Wnt Signalkaskade in der sklerodermieformen chronischen Graft-versus-Host-Erkrankung (scl cGvHD) aktiviert ist. Eine Hemmung der Wnt Signalkaskade mit unterschiedlichen pharmakologischen Ansätzen reduzierte die scl cGvHD-induzierte Entzündung und den fibrotischen Gewebeumbau in gut verträglichen Dosen effektiv. Wir wollen die Wnt Signalkaskade weiter als Schlüsselkaskade in der Pathogenese der scl cGvHD validieren mit Fokus auf die Analyse der Leukozyten-induzierten Fibroblastenaktivierung und auf ihren Einfluss auf Immunfunktionen einschließlich der Graft-versus-Leukämie-Reaktion.

Kontakt zur Projektleitung

Prof. Dr. med. Jörg Distler

Prof. Dr. med. Bernd Spriewald

Universitätsklinikum Erlangen

Universitätsklinikum Erlangen

Medizinische Klinik 3

Medizinische Klinik 5

Ulmenweg 18

Ulmenweg 18

91054 Erlangen

91054 Erlangen

T: 09131 85-43008

T: 09131 85-43116

joerg.distler(at)uk-erlangen.de

bernd.spriewald(at)uk-erlangen.de

Teilprojekt B06

 

Metabolische Modulation humaner mesenchymaler Stromazellen zur Verbesserung ihrer immunregulatorischen Wirkung in der GvHD.

Standort: Erlangen 
Projektleiter: Dr. med. Regina Jitschin, PhD

Kurzbeschreibung des Teilprojekts B06

Der adoptive Transfer von mesenchymalen Stromazellen (MSCs) wird für die Therapie der steroid-refraktären GvHD entwickelt. Neueste Forschungsergebnisse zeigen, dass der Stoffwechsel ein wichtiges Steuerungselement zellulärer Funktionen ist. Unsere Hypothese ist, dass metabolische Prozesse immunregulatorische und regenerative Eigenschaften humaner MSCs determinieren. Wir wollen die metabolische Modulation als Werkzeug zur Optimierung der therapeutischen Eigenschaften von MSCs etablieren. Die Untersuchung des metabolischen Phänotyps von inflammatorisch aktivierten MSCs soll uns helfen, relevante metabolische „Checkpoints“ zu identifizieren.

Kontakt zur Projektleitung

Dr. med. Regina Jitschin, PhD

Universitätsklinikum Erlangen

Medizinische Klinik 5

Ulmenweg 18

91054 Erlangen

T: 09131 85-43113

regina.jitschin(at)uk-erlangen.de

Teilprojekt B07

 

Therapie der GvHD mit in vitro expandierten regulatorischen Spender-T-Zellen.

Standort: Regensburg
Projektleiter: Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Petra Hoffmann, Prof. Dr. rer. nat. Michael Rehli, Prof. Dr. med. Matthias Edinger

Kurzbeschreibung des Teilprojekts B07

In früheren Arbeiten konnten wir nachweisen, dass der adoptive Transfer von CD4+CD25+Foxp3+ regulatorischen Spender-T-Zellen (Treg) im Mausmodell vor der letalen GvHD schützt. Kürzlich konnten wir zeigen, dass Spender-Treg bei akuter GvHD auch therapeutisch wirksam sind. Ziel dieses Projektes ist es, die Bedingungen für die therapeutische Wirksamkeit von Treg zu klären, wofür ihr Migrationsverhalten untersucht wird, ihr T-Zell-Rezeptorrepertoire in GvHD-Zielorganen sowie ihr funktioneller Status. Schließlich soll geprüft werden, ob die Wirksamkeit der Zellen durch Überexpression von alloreaktiven T-Zell-Rezeptoren oder Migrationsfaktoren gesteigert werden kann.

Kontakt zur Projektleitung

Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Petra Hoffmann

Prof. Dr. rer. nat. Michael Rehli

Prof. Dr. med. Matthias Edinger

Universitätsklinikum Regensburg

Universitätsklinikum Regensburg

Universitätsklinikum Regensburg

Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III

Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III

Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III

RCI Regensburger Centrum für Interventionelle Immunologie

Franz-Josef-Strauß-Allee 11

Franz-Josef-Strauß-Allee 11

Franz-Josef-Strauß-Allee 11

93053 Regensburg

93053 Regensburg

93053 Regensburg

T: 0941 944-5587

T: 0941 944-5580

T: 0941 944-5592

michael.rehli(at)ukr.de

matthias.edinger(at)ukr.de

petra.hoffmann(at)ukr.de

  

Teilprojekt B08

 

Nutzung von spezialisierten Gewebehomöostase induzierenden regulatorischen T-Zellen bei der Graft-versus-Host-Erkrankung.

Standort: Regensburg
Projektleiter: Prof. Dr. med. Markus Feuerer

Kurzbeschreibung des Teilprojekts B08

Regulatorische T-Zellen (Treg) können zwei unterschiedliche Funktionen ausüben: Sie sind wichtig für die Aufrechterhaltung von Immuntoleranz und unterstützen Gewebehomöostase durch die Differenzierung in gewebeständige Treg-Zellen. Wir möchten die Gewebereparaturfunktion von gewebeständigen Treg-Zellen nutzen, um die Graft-versus-Host-Erkrankung nach allogener Stammtransplantation zu verhindern oder zu behandeln. In diesem Zusammenhang untersuchen wir im Tiermodel TH2-polarisierte gewebeständige Treg-Zellen, die in vielen Organen vorkommen. Darüber hinaus analysieren wir, ob die Erkenntnisse auf den Menschen übertragbar sind.

Kontakt zur Projektleitung

Prof. Dr. med. Markus Feuerer

Universitätsklinikum Regensburg

Institut für Immunologie

RCI Regensburger Centrum für Interventionelle Immunologie

Franz-Josef-Strauß-Allee 11

93053 Regensburg

T: 0941 944-5460

markus.feuerer(at)ukr.de

Teilprojekt B09

 

Biologie und therapeutische Bedeutung intestinaler myeloider Zellen in der allogenen Stammzelltransplantation.

Standort: Würzburg
Projektleiter: Prof. Dr. med. univ. Dr. med. Andreas Beilhack

Kurzbeschreibung des Teilprojekts B09

Basierend auf unseren jüngsten Erkenntnissen über den räumlichen und zeitlichen Verlauf der Graft-versus-Host-Erkrankung konnten wir eine myeloide Zellpopulation identifizieren, welche alloreaktive T-Zellen im Intestinaltrakt reguliert. Mithilfe präklinischer Mausmodelle soll diese Zellpopulation genauer charakterisiert, ihre immunregulatorischen Wirkmechanismen analysiert und ihr therapeutisches Potenzial in der allogenen Stammzelltransplantation untersucht werden.

Kontakt zur Projektleitung

Prof. Dr. Dr. med. univ. Andreas Beilhack

Universitätsklinikum Würzburg

Medizinische Klinik und Poliklinik II

ZEMM Zentrum für Experimentelle Molekulare Medizin

Zinklesweg 10

97078 Würzburg

T: 0931 201-44040

beilhack_a(at)ukw.de

Teilprojekt B10

 

Dysregulation im B- und T-Lymphozyten-Kompartiment führt zur chronischen GvHD.

Standort: Erlangen & Regensburg
Projektleiter: Prof. Dr. rer. nat. Thomas Winkler, Dr. med. Julia Winkler, Prof. Dr. med. Daniel Wolff

Kurzbeschreibung des Teilprojekts B10

Obwohl die Rolle einer Antikörper-vermittelten Schädigung bei der experimentellen chronischen GvHD wiederholt belegt wurde, bleibt die klinische Bedeutung unklar. Innerhalb des Forschungsvorhabens sollen deshalb bei Patienten mit chronischer GvHD beteiligte klonale B-Zell-Subpopulationen und follikuläre T-Helfer-Zellen charakterisiert werden, wofür die Glykosylierung Empfänger-spezifischer Antikörper untersucht wird, die Klonalität infiltrierender B-Zellen sowie das Target und der Mechanismus der Antikörper-vermittelten Schädigung in Zielorganen.

Kontakt zur Projektleitung

Prof. Dr. rer. nat. Thomas Winkler

Dr. med. Julia Winkler

Prof. Dr. med. Daniel Wolff

FAU Erlangen-Nürnberg

Universitätsklinikum Erlangen

Universitätsklinikum Regensburg

Abteilung Biologie

Medizinische Klinik 5

Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III

Nikolaus-Fiebiger-Zentrum für Molekulare Medizin

Ulmenweg 18

Franz-Josef-Strauß-Allee 11

Glückstraße 6

91054 Erlangen

93053 Regensburg

91054 Erlangen

T: 09131 85-43112

T: 0941 944-5531

T: 09131 85-29136

julia.winkler(at)uk-erlangen.de

daniel.wolff(at)ukr.de

thomas.winkler(at)fau.de

  

Teilprojekt B11

 

Untersuchung der wechselseitigen Beeinflussung der GvHD und Atherosklerose nach allogener HSZT.

Standort: Würzburg
Projektleiter: Prof. Dr. med. Alma Zernecke, Prof. Dr. med. univ. Dr. med. Andreas Beilhack

Kurzbeschreibung des Teilprojekts B11

Patienten nach allogener HSZT haben ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. Die wechselseitige Beeinflussung der GvHD und Atherosklerose werden wir in einem GvHD-Atherosklerose Mausmodell untersuchen, in dem wir die GvHD Aktivität, Plaqueentwicklung und die lokale und systemische Immunantwort analysieren können. In diesem Modell werden wird uns funktionell auf die Rolle von Monozyten/Makrophagen und CD8+ T-Zellen fokussieren. Weiter werden wir den Einfluss immunsuppressiver Medikamente auf die GvHD-vermittelte Atherosklerose untersuchen. Damit wollen wir neue Ansätze identifizieren, die das kardiovaskuläre Risiko nach HSZT reduzieren.

Kontakt zur Projektleitung

Prof. Dr. med. Alma Zernecke-Madsen

Prof. Dr. Dr. med. univ. Andreas Beilhack

Universitätsklinikum Würzburg

Universitätsklinikum Würzburg

Institut für Experimentelle Biomedizin II

Medizinische Klinik und Poliklinik II

Josef-Schneider-Straße 2

ZEMM Zentrum für Experimentelle Molekulare Medizin

97080 Würzburg

Zinklesweg 10

T: 0931 201-48331

97078 Würzburg

alma.zernecke(at)uni-wuerzburg.de

T: 0931 201-44040

 

beilhack_a(at)ukw.de

Teilprojekt B12

 

Regulation der Immunbalance während der allogenen Stammzelltransplantation durch Vitamin D3.

Standort: Regensburg & Erlangen
Projektleiter: Dr. rer. nat. Katrin Peter, Prof. Dr. rer. nat. Marina Kreutz, Dr. rer. nat. Heiko Bruns

Kurzbeschreibung des Teilprojekts B12

In diesem Projekt sollen Mechanismen analysiert werden, die erklären warum hohe Vitamin D3-Spiegel bei allogenen HSZT-Patienten mit einem besseren Überleben korrelieren. Hierzu werden zunächst Effekte von Vitamin D3 auf das Mikrobiom, die Epithel-Funktion und Immunzellen in Zielorganen der GvHD im Mausmodell untersucht. In vitro Analysen sollen direkte Effekte von Vitamin D3 auf Immunzellen nachweisen und werden in Mausmodellen nach Deletion des Vitamin D-Rezeptors bestätigt. Diese Ergebnisse werden anhand von  Patientenproben verifiziert und sollen als Basis für eine prospektive Studie zur Vitamin D-Supplementierung von HSZT-Patienten dienen. 

Kontakt zur Projektleitung

Dr. rer. nat. Karin Peter

Prof. Dr. rer. nat. Marina Kreutz

Dr. rer. nat Heiko Bruns

Universitätsklinikum Regensburg

Universitätsklinikum Regensburg

Universitätsklinikum Erlangen

Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III

Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III

Medizinische Klinik 5

Franz-Josef-Strauß-Allee 11

Franz-Josef-Strauß-Allee 11

Ulmenweg 18

93053 Regensburg

93053 Regensburg

91052 Erlangen

T: 0941 944-5577

T: 0941 944-5577

T: 09131 85-43163

karin.peter(at)ukr.de

marina.kreutz(at)ukr.de

heiko.bruns(at)uk-erlangen.de

Teilprojekt B13

 

Enterokokken und GvHD nach allogener SZT: Indikatoren einer Dysbiose oder direkte Pathogene?

Standort: Regensburg
Projektleiter: Dr. med. Daniela Weber, Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. André Gessner, Prof. Dr. med. Ernst Holler

Kurzbeschreibung des Teilprojekts B13

Untersuchungen zeigten eine hohe Abundanz von Enterokokken bei klinischer Darm-GvHD. Der kau-sale Zusammenhang zwischen Enterokokken und GvHD ist jedoch unklar. Wir werden deshalb Enterokokkenstämme aus Patienten zunächst in epithelialen Kulturen auf ihre Zytotoxizität analy-sieren und dann sowohl apathogene als auch die am stärksten pathogenen Stämme in Maus-modellen der Colitis und GvHD untersuchen. GvHD wird dazu in keimfreien Mäusen oder Antibiotika behandelten Mäusen induziert, die mit diesen Enterokokken rekolonisiert wurden. Langfristig werden die Pathogenitätsfaktoren dieser Stämme durch Sequenzierung und gezielte Mutagenese identifiziert.

Kontakt zur Projektleitung

Dr. med. Daniela Weber

Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. André Gessner

Prof. Dr. med. Ernst Holler

Universitätsklinikum Regensburg

Universitätsklinikum Regensburg

Universitätsklinikum Regensburg

Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III

Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin

Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III

Franz-Josef-Strauß-Allee 11

Franz-Josef-Strauß-Allee 11

Franz-Josef-Strauß-Allee 11

93053 Regensburg

93053 Regensburg

93053 Regensburg

T: 0941 944-5510

T: 0941 944-6401

T: 0941 944-5542

daniela.weber(at)ukr.de

andre.gessner(at)ukr.de

ernst.holler(at)ukr.de