SFB Transregio 221|Standortübergreifende Projektübersicht

Teilprojekt A01

 

Der Einfluss der gewebespezifischen Expression von HLA-DO auf die Entstehung von Immunantworten nach allogener Stammzelltransplantation.  

Standort: Erlangen  
Projektleiter: Dr. rer. nat. Hannah Reimann, PD Dr. Dr. med. Anita Kremer, Ph.D.

Kurzbeschreibung des Teilprojekts A01

Das Potenzial von CD4+ T-Zellen, die gegen DM-sensitive Antigene gerichtet sind, einen selektiven GvL-Effekt ohne GvHD zu induzieren soll mittels muriner Transplantationsmodelle sowohl in Minor Antigen-Mismatch als auch MHC-Mismatch Konstellation getestet werden. Mit Hilfe von H2-O (murines HLA-DO) knock-out und transgenen Mäusen als Knochenmarks-Empfänger wird die Rolle der gewebe-spezifischen Expression von H2-O bei der Induktion von GvL-Effekt und GvHD untersucht. Zusätzlich soll die Regulation von HLA-DO in humanen Zellen analysiert werden und der Effekt potenzieller Regulatoren auf die Entstehung von GvL-Effekt und GvHD getestet werden.

Kontakt zur Projektleitung

Dr. rer. nat. Hannah Reimann

Universitätsklinikum Erlangen

Medizinische Klinik 5

Hartmannstraße 14

91052 Erlangen

T: 09131 85-36287

hannah.reimann(at)uk-erlangen.de

PD Dr. Dr. med. Anita Kremer, Ph.D.

Universitätsklinikum Erlangen

Medizinische Klinik 5

Ulmenweg 18

91054 Erlangen

T: 09131 85-43183

anita.kremer(at)uk-erlangen.de

Teilprojekt A02

 

Wirksamkeit und Sicherheit von HLA-DPB1-spezifischen T-Zell-Rezeptoren als Mediatoren des Graft-versus-Leukemia-Effekts.

Standort: Regensburg
Projektleiter: Prof. Dr. med. Simone Thomas, Prof. Dr. med. Wolfgang Herr

Kurzbeschreibung des Teilprojekts A02

HLA-DP wird bei der Spendersuche für die allogene HSZT nicht berücksichtigt, weshalb Mismatch-Konstellationen gegen dieses HLA-Klasse II-Molekül häufig auftreten und eine effektive graft-versus-leukemia (GvL) Reaktion im Patienten auslösen können. In diesem Projekt werden solche Mismatch-Konstellationen ausgenutzt indem gezielt allo-HLA-DPB1 spezifische T-Zell-Rezeptoren (TZR-DP) in Spender-T-Zellen exprimiert werden um den GvL-Effekt zu verstärken. Die Effektivität und Sicherheit dieser TZR-DP Gentherapie soll durch Verwendung von genetischen "ON-Switch" Technologien gewährleistet und in einem neu zu entwickelnden humanisierten Mausmodell getestet werden.

Kontakt zur Projektleitung

Prof. Dr. med. Simone Thomas

Prof. Dr. med. Wolfgang Herr

LIT - Leibniz Institute for Immunotherapy (ehemals RCI)

Universitätsklinikum Regensburg

Universitätsklinikum Regensburg

Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III

Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III

Franz-Josef-Strauß-Allee 11

Franz-Josef-Strauß-Allee 11

93053 Regensburg

93053 Regensburg

T: 0941 944-5501

T: 0941 944-5142

wolfgang.herr(at)ukr.de

simone.thomas(at)ukr.de

 

 

Teilprojekt A03

 

Modernste CAR T-Zell-Entwicklung zur Verstärkung des Graft-versus-Leukämie-Effekts der allogenen HSZT

Standort: Würzburg
Projektleiter: Prof. Dr. med. Michael Hudecek, Prof. Dr. med. Hermann Einsele

Kurzbeschreibung des Teilprojekts A03

In diesem Teilprojekt werden wir T-Zellen mit Hilfe von chimären Antigen Rezeptoren (CARs) auf Tumorerkennung umprogrammieren, um den GvL-Effekt der HSZT zu verstärken. Zwei neue Zielantigene werden untersucht: FLT3 bei der akuten myeloischen Leukämie und SLAMF7 beim multiplen Myelom. Wir verfolgen hierbei neueste Strategien, um die Wirksamkeit (z.B. durch ‚Metabolic Arming‘) und Sicherheit (z.B. durch optimierte Suizidschalter) weiter zu erhöhen. Um die Induktion von GvHD zu verhindern, werden wir CMV-spezifische (endogener T-Zell-Rezeptor) CAR-T Zellen herstellen und im Tiermodell die Wirksamkeit gegen Tumorzellen und CMV in vivo überprüfen.

Kontakt zur Projektleitung

Prof. Dr. med. Michael Hudecek

Prof. Dr. med. Hermann Einsele

Universitätsklinikum Würzburg

Universitätsklinikum Würzburg

Medizinische Klinik und Poliklinik II

Medizinische Klinik und Poliklinik II

Oberdürrbacher Straße 6

Oberdürrbacher Straße 6

97080 Würzburg

97080 Würzburg

T: 0931 201-71091

T: 0931 201-40001

hudecek_m(at)ukw.de

einsele_h(at)ukw.de

 

Teilprojekt A04

 

Neuartige tri-spezifische Antikörper für die zielgerichtete Graft-versus-Leukemia Immuntherapie

Standort: Würzburg
Projektleiter: Dr. med. Thomas Bumm, Dr. rer. nat. Zeinab Mokhtari, Prof. Dr. med. Gernot Stuhler

Kurzbeschreibung des Teilprojekts A04

Ziel des Projekts ist die präklinische Entwicklung neuartiger „Hemibody“ Antikörper, die Antigen-Kombinationen erkennen und damit hochpräzise Immuntherapien im Kontext der allogenen HSZT ermöglichen. In einem ersten Schritt werden die biochemischen Eigenschaften der neuartigen Konstrukte wie Stabilität, Löslichkeit und Herstellbarkeit optimiert. In einem zweiten Schritt werden die pharmakokinetischen Eigenschaften der neu generierten Hemibodies bestimmt und die besonderen Anforderungen an die differentielle Expression von zwei Antigen-Molekülen in humanisierten NSG-Transplantationsmodellen untersucht.

Kontakt zur Projektleitung

Dr. med. Thomas Bumm

Dr. rer. nat. Zeinab Mokhtari

Prof. Dr. med. Gernot Suhler

Universitätsklinikum Würzburg

Universitätsklinikum Würzburg

Universitätsklinikum Würzburg

Medizinische Klinik und Poliklinik II

Medizinische Klinik und Poliklinik II

Medizinische Klinik und Poliklinik II

Oberdürrbacher Straße 6

Zentrum für Experimentelle Molekulare Medizin

Versbacher Straße 5

97080 Würzburg

Zinklesweg 10

97080 Würzburg

T: +49 931 201-44977

97078 Würzburg

T: +49 931 201-44423

bumm_t(at)ukw.de

T: +49 931 201-44051

Stuhler_g(at)ukw.de

 

Mokhtari_z(at)ukw.de  

Teilprojekt A06

 

Metabolischer Stress als Auslöser immunologischer Alterationen mit Einfluss auf den GVL-Effekt nach allogener Stammzelltransplantation.

Standort: Erlangen
Projektleiter: Prof. Dr. med. Dimitrios Mougiakakos, Prof. Dr. med. Andreas Mackensen

Kurzbeschreibung des Teilprojekts A06

Wir postulieren, dass oxidativer Stress die Immunantwort abschwächt und so Leukämierückfälle nach allogener HSZT begünstigt. In diesem Projekt wird die Bedeutung des Redox-Gleichgewichts nach Transplantation adressiert und untersucht, wie sich oxidativer Stress auf die Immunrekonstitution und Funktion auswirkt. Darüber hinaus werden wir Strategien zur Verbesserung der antioxidativen (und gleichzeitig funktionellen) Potenz von T-Zellen evaluieren. Ziel ist die Identifikation von Redox-Biomarkern als Surrogat der immunologischen Fitness und die Entwicklung einer rationalen Redox-Modulation zur Verbesserung des GVL-Effekts.

Kontakt zur Projektleitung

Prof. Dr. med. Dimitrios Mougiakakos

Prof. Dr. med. Andreas Mackensen

Universitätsklinikum Erlangen

Universitätsklinikum Erlangen

Medizinische Klinik 5

Medizinische Klinik 5

Ulmenweg 18

Ulmenweg 18

91054 Erlangen

91054 Erlangen

T: 09131 85-43172

T: 09131 85-35954

dimitrios.mougiakakos(at)uk-erlangen.de

andreas.mackensen(at)uk-erlangen.de

 

Teilprojekt A07

 

Verbesserung des Transplantat-gegen-Leukämie-Effektes durch CAR-modifizierte CD8-positive T-Gedächtnis-Stammzellen

Standort: Regensburg
Projektleiter: Dr. med. Dennis Harrer, Prof. Dr. med. Luca Gattinoni

Kurzbeschreibung des Teilprojekts A07

Ein Rückfall nach allogener Stammzelltransplantation ist bei Patienten mit fortgeschrittenen B-Zell-Malignomen häufig mit einem schlechten Überleben verbunden. Um Heilungsmöglichkeiten für diese Patienten zu untersuchen, führen wir in Zusammenarbeit mit dem US National Cancer Institute (NCI) eine Studie durch, in der von Stammzellspendern stammende CD19-CAR-TSCM-Zellen eingesetzt werden. In diesem Projekt planen wir die Durchführung eines umfassenden und detaillierten Immunomonitorings, bei dem TSCM-angereicherte CAR-T-Zellprodukte mit herkömmlichen CAR-T-Zellen aus einer früheren NCI-Studie verglichen werden, die an einer ähnlichen Untergruppe von Patienten durchgeführt wurde. Insbesondere werden wir mögliche Vorteile der TSCM-Zellplattform in Bezug auf CAR-T-Zell-Expansion, Langzeitpersistenz, CAR-T-Zell-Funktionalität, Sicherheitsprofil und Alloreaktivität untersuchen. Schließlich werden wir mithilfe von retroviraler Insertion und TCR-Klontypanalysen die Differenzierungsbahn von CD19-CAR- und untransduzieren TSCM-Zellen analysieren, um festzustellen, wie CAR-induzierte Signale die Selbsterneuerung und Multipotenz beeinflussen.

Kontakt zur Projektleitung

Dr. med. Dennis Harrer

Prof. Dr. med. Luca Gattinoni

Universitätsklinikum Regensburg

LIT - Leibniz Institute for Immunotherapy (ehemals RCI)

Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III

c/o Universitätsklinikum Regensburg

Franz-Josef-Strauß-Allee 11

Franz-Josef-Strauß-Allee 11

93053 Regensburg

93053 Regensburg

T: +49 941 944-15557

T: +49 941 944-38131

dennis.harrer(at)ukr.de

luca.gattinoni(at)ukr.de

 

Teilprojekt A08

 

Zeitlich abgestimmtes Targeting von cGAS / STING zur Verbesserung der Geweberegeneration und Anti-Tumor-Antwort nach allogener Stammzelltransplantation

Standort: Regensburg
Projektleiter: Prof. Dr. med. Hendrik Poeck, Dr. rer. nat. Christian Schmidl, PhD

Kurzbeschreibung des Teilprojekts A08

Die Auswirkung einer selektiven und zeitlich abgestimmten Aktivierung oder Hemmung des Typ-I- Interferon–induzierenden cGAS/STING Signalweges im Verlauf einer allogenen Stammzelltransplantation und deren Einfluss auf den GvL-Effekt sowie die Aktivierung und Differenzierung von Spender-T-Zellen ist bisher unbekannt. Mittels selektiver Rezeptor-Liganden / Inhibitoren, einer Kombination aus Leukämie-, Lymphom- und allogenen Transplantationsmodellen und Next-Generation Sequencing-Ansätzen, wollen wir die Konsequenzen einer zeitlich abgestimmten cGAS/STING Aktivierung / Inhibition im Verlauf einer allogenen Stammzelltransplantation aufklären.

Kontakt zur Projektleitung

Prof. Dr. med. Hendrik Poeck

Dr. rer. nat. Christian Schmidl

Universitätsklinikum Regensburg

LIT - Leibniz Institute for Immunotherapy (ehemals RCI)

Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III

c/o Universitätsklinikum Regensburg

Franz-Josef-Strauß-Allee 11

Franz-Josef-Strauß-Allee 11

93053 Regensburg

93053 Regensburg

T: +49 941 944-5542

T: +49 941 944-18176

hendrik.poeck(at)ukr.de

christian.schmidl(at)ukr.de