Das Potenzial von CD4+ T-Zellen, die gegen DM-sensitive Antigene gerichtet sind, einen selektiven GvL-Effekt ohne GvHD zu induzieren soll mittels muriner Transplantationsmodelle sowohl in Minor Antigen-Mismatch als auch MHC-Mismatch Konstellation getestet werden. Mit Hilfe von H2-O (murines HLA-DO) knock-out und transgenen Mäusen als Knochenmarks-Empfänger wird die Rolle der gewebe-spezifischen Expression von H2-O bei der Induktion von GvL-Effekt und GvHD untersucht. Zusätzlich soll die Regulation von HLA-DO in humanen Zellen analysiert werden und der Effekt potenzieller Regulatoren auf die Entstehung von GvL-Effekt und GvHD getestet werden.
Dr. rer. nat. Hannah Reimann |
Universitätsklinikum Erlangen |
Medizinische Klinik 5 |
Hartmannstraße 14 |
91052 Erlangen |
T: 09131 85-36287 |
PD Dr. Dr. med. Anita Kremer, Ph.D. |
Universitätsklinikum Erlangen |
Medizinische Klinik 5 |
Ulmenweg 18 |
91054 Erlangen |
T: 09131 85-43183 |
HLA-DP wird bei der Spendersuche für die allogene HSZT nicht berücksichtigt, weshalb Mismatch-Konstellationen gegen dieses HLA-Klasse II-Molekül häufig auftreten und eine effektive graft-versus-leukemia (GvL) Reaktion im Patienten auslösen können. In diesem Projekt werden solche Mismatch-Konstellationen ausgenutzt indem gezielt allo-HLA-DPB1 spezifische T-Zell-Rezeptoren (TZR-DP) in Spender-T-Zellen exprimiert werden um den GvL-Effekt zu verstärken. Die Effektivität und Sicherheit dieser TZR-DP Gentherapie soll durch Verwendung von genetischen "ON-Switch" Technologien gewährleistet und in einem neu zu entwickelnden humanisierten Mausmodell getestet werden.
Prof. Dr. med. Simone Thomas | Prof. Dr. med. Wolfgang Herr |
LIT - Leibniz Institute for Immunotherapy (ehemals RCI) | Universitätsklinikum Regensburg |
Universitätsklinikum Regensburg | Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III |
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III | Franz-Josef-Strauß-Allee 11 |
Franz-Josef-Strauß-Allee 11 | 93053 Regensburg |
93053 Regensburg | T: 0941 944-5501 |
T: 0941 944-5142 | |
|
In diesem Teilprojekt werden wir T-Zellen mit Hilfe von chimären Antigen Rezeptoren (CARs) auf Tumorerkennung umprogrammieren, um den GvL-Effekt der HSZT zu verstärken. Zwei neue Zielantigene werden untersucht: FLT3 bei der akuten myeloischen Leukämie und SLAMF7 beim multiplen Myelom. Wir verfolgen hierbei neueste Strategien, um die Wirksamkeit (z.B. durch ‚Metabolic Arming‘) und Sicherheit (z.B. durch optimierte Suizidschalter) weiter zu erhöhen. Um die Induktion von GvHD zu verhindern, werden wir CMV-spezifische (endogener T-Zell-Rezeptor) CAR-T Zellen herstellen und im Tiermodell die Wirksamkeit gegen Tumorzellen und CMV in vivo überprüfen.
Prof. Dr. med. Michael Hudecek | Prof. Dr. med. Hermann Einsele |
Universitätsklinikum Würzburg | Universitätsklinikum Würzburg |
Medizinische Klinik und Poliklinik II | Medizinische Klinik und Poliklinik II |
Oberdürrbacher Straße 6 | Oberdürrbacher Straße 6 |
97080 Würzburg | 97080 Würzburg |
T: 0931 201-71091 | T: 0931 201-40001 |
Ziel des Projekts ist die präklinische Entwicklung neuartiger „Hemibody“ Antikörper, die Antigen-Kombinationen erkennen und damit hochpräzise Immuntherapien im Kontext der allogenen HSZT ermöglichen. In einem ersten Schritt werden die biochemischen Eigenschaften der neuartigen Konstrukte wie Stabilität, Löslichkeit und Herstellbarkeit optimiert. In einem zweiten Schritt werden die pharmakokinetischen Eigenschaften der neu generierten Hemibodies bestimmt und die besonderen Anforderungen an die differentielle Expression von zwei Antigen-Molekülen in humanisierten NSG-Transplantationsmodellen untersucht.
Dr. med. Thomas Bumm | Dr. rer. nat. Zeinab Mokhtari | Prof. Dr. med. Gernot Suhler |
Universitätsklinikum Würzburg | Universitätsklinikum Würzburg | Universitätsklinikum Würzburg |
Medizinische Klinik und Poliklinik II | Medizinische Klinik und Poliklinik II | Medizinische Klinik und Poliklinik II |
Oberdürrbacher Straße 6 | Zentrum für Experimentelle Molekulare Medizin | Versbacher Straße 5 |
97080 Würzburg | Zinklesweg 10 | 97080 Würzburg |
T: +49 931 201-44977 | 97078 Würzburg | T: +49 931 201-44423 |
T: +49 931 201-44051 | ||
| Mokhtari_z(at)ukw.de |
Wir postulieren, dass oxidativer Stress die Immunantwort abschwächt und so Leukämierückfälle nach allogener HSZT begünstigt. In diesem Projekt wird die Bedeutung des Redox-Gleichgewichts nach Transplantation adressiert und untersucht, wie sich oxidativer Stress auf die Immunrekonstitution und Funktion auswirkt. Darüber hinaus werden wir Strategien zur Verbesserung der antioxidativen (und gleichzeitig funktionellen) Potenz von T-Zellen evaluieren. Ziel ist die Identifikation von Redox-Biomarkern als Surrogat der immunologischen Fitness und die Entwicklung einer rationalen Redox-Modulation zur Verbesserung des GVL-Effekts.
Prof. Dr. med. Dimitrios Mougiakakos | Prof. Dr. med. Andreas Mackensen |
Universitätsklinikum Erlangen | Universitätsklinikum Erlangen |
Medizinische Klinik 5 | Medizinische Klinik 5 |
Ulmenweg 18 | Ulmenweg 18 |
91054 Erlangen | 91054 Erlangen |
T: 09131 85-43172 | T: 09131 85-35954 |
Ein Rückfall nach allogener Stammzelltransplantation ist bei Patienten mit fortgeschrittenen B-Zell-Malignomen häufig mit einem schlechten Überleben verbunden. Um Heilungsmöglichkeiten für diese Patienten zu untersuchen, führen wir in Zusammenarbeit mit dem US National Cancer Institute (NCI) eine Studie durch, in der von Stammzellspendern stammende CD19-CAR-TSCM-Zellen eingesetzt werden. In diesem Projekt planen wir die Durchführung eines umfassenden und detaillierten Immunomonitorings, bei dem TSCM-angereicherte CAR-T-Zellprodukte mit herkömmlichen CAR-T-Zellen aus einer früheren NCI-Studie verglichen werden, die an einer ähnlichen Untergruppe von Patienten durchgeführt wurde. Insbesondere werden wir mögliche Vorteile der TSCM-Zellplattform in Bezug auf CAR-T-Zell-Expansion, Langzeitpersistenz, CAR-T-Zell-Funktionalität, Sicherheitsprofil und Alloreaktivität untersuchen. Schließlich werden wir mithilfe von retroviraler Insertion und TCR-Klontypanalysen die Differenzierungsbahn von CD19-CAR- und untransduzieren TSCM-Zellen analysieren, um festzustellen, wie CAR-induzierte Signale die Selbsterneuerung und Multipotenz beeinflussen.
Dr. med. Dennis Harrer | Prof. Dr. med. Luca Gattinoni |
Universitätsklinikum Regensburg | LIT - Leibniz Institute for Immunotherapy (ehemals RCI) |
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III | c/o Universitätsklinikum Regensburg |
Franz-Josef-Strauß-Allee 11 | Franz-Josef-Strauß-Allee 11 |
93053 Regensburg | 93053 Regensburg |
T: +49 941 944-15557 | T: +49 941 944-38131 |
Die Auswirkung einer selektiven und zeitlich abgestimmten Aktivierung oder Hemmung des Typ-I- Interferon–induzierenden cGAS/STING Signalweges im Verlauf einer allogenen Stammzelltransplantation und deren Einfluss auf den GvL-Effekt sowie die Aktivierung und Differenzierung von Spender-T-Zellen ist bisher unbekannt. Mittels selektiver Rezeptor-Liganden / Inhibitoren, einer Kombination aus Leukämie-, Lymphom- und allogenen Transplantationsmodellen und Next-Generation Sequencing-Ansätzen, wollen wir die Konsequenzen einer zeitlich abgestimmten cGAS/STING Aktivierung / Inhibition im Verlauf einer allogenen Stammzelltransplantation aufklären.
Prof. Dr. med. Hendrik Poeck | Dr. rer. nat. Christian Schmidl |
Universitätsklinikum Regensburg | LIT - Leibniz Institute for Immunotherapy (ehemals RCI) |
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III | c/o Universitätsklinikum Regensburg |
Franz-Josef-Strauß-Allee 11 | Franz-Josef-Strauß-Allee 11 |
93053 Regensburg | 93053 Regensburg |
T: +49 941 944-5542 | T: +49 941 944-18176 |